“Крапля нікотину убиває коня!” – цю нафталінову фразу закарбувало у пам’яті не одне покоління. І, авжеш, у контексті загрози та небезпечності куріння. Про те, скільки здорова коняка здужала б простояти у київських заторах – ні юним понілюбам, ні видатним діячам української науки досі не відомо. Як ви вже могли здогадатись, сьогодні ми розповімо, звідки у сигаретах береться нікотин, як він подорожує тілом людини та які трансформації у свідомості здатна зробити ця молекула.

Від листя тютюну до печінки

Нікотин та нікотинова кислота — звісно ж, не єдині метаболіти, що утворюється у коренях Nicotiana tabacum (або ж Тютюну справжнього)[1], але саме вони потрапляють сьогодні до фокусу нашої уваги. Первинними речовинами для синтезу нікотину є аспарагінова кислота, аргінін та орнітин. Декілька фокусів біохімічної магії — і нікотин вже готовий до транспорту в листя тютюну через ксилему. Первинна технологія надалі проста: листя висушують, а вже з сушеного тютюнового листя готують тютюнові вироби[2].

Протягом скурювання однієї сигарети до організму надходить приблизно 1-1.5 мг нікотину. Метаболіт спершу потрапляє на слизову оболонку легень та утворює розчин слабкої основи. Щоб транспортуватися крізь мембрану клітин, нікотину необхідно щоб рН середовища був нейтральним (рН=7.0-7.3).

Але ось що цікаво: тютюн, що використовується у звичайних сигаретах, висушується на пару і при горінні утворює пари з низьким рівнем рН (рН=5.5-6.0). Таким чином, нікотин стає зарядженим і не може просочитися крізь біліпідний шар мембрани. Фізіологічно, мембрана клітини може «впустити» лише незаряджену (гідрофобну) молекулу нікотину. Максимум, що може отримати курець – нікотин, що встиг всмоктатися у щічній зоні. Інша справа – це тютюн, висушений на повітрі. Його дим має нейтральний рН (pH>6.5), тому курець отримує більше нікотину. Такий тютюн, як правило, використовується для сигар та трубок для паління. Цим фактом можна пояснити, чому звичайні сигарети дають курцям значно коротший фізіологічний ефект, аніж, наприклад, сигари.

Після успішної абсорбції до клітин, нікотин одразу ж прямує в мозок. І робить це, до речі, швидше ніж Гіперлуп: майже увесь нікотин потрапляє до пункту призначення за 10-20 секунд. Ця швидкість транспортування навіть більша, аніж під час внутрішньовенного введення речовини. Далі нікотин приєднується до нікотинових холінергічних рецепторів (nAChRs). Ці рецептори «відкриваються» та «випускають на волю» нейромедіатори – речовини, які проводять нервові імпульси між нейронами. В першу чергу, мова йде про дофамін, що бере активну участь у формуванні залежностей. Певний час нікотин змушує мозок синтезувати дофамін, але потім веселощі закінчуються – алкалоїд мігрує з крові до печінки, окиснюється та виводиться з організму.

Близько 70-80% нікотину перетворюється на котинін. Частина утвореного котиніну лишається у незмінному стані (10-15%), а ось залишкові 85-90% перетворюються на інші сполуки: 3-гідроксиконітин, 5-гідроксиконітин, норкотинін, конітин-N-оксид та котинін глюкуронід. Близько 4-7% нікотину перетворюється на нікотин-N`-оксид, 3-5% - на глюкуронід, що виводиться з сечею. Решта неметаболізованого нікотину (23-28%) припадає на інші сполуки. Такі як, наприклад, 2-гідроксинікотин, ізометоніум-нікотин іон чи норнікотин.

Порівняння ефективності різних нікотиновмісних виробів

1000 і ще один спосіб отримати нікотин

Вітаю! Ми вже майже на фінішній прямій, бо вже дослідили фармакокінетику нікотину. А саме – як він всмоктується, розподіляється, метаболізується та виводиться з організму. Залишилося з’ясувати, що таке біологічна доступність та як вона пов’язана з різними способами вживання нікотину.

Щоб наочніше зрозуміти суть біодоступності, уявіть собі умовну супер-сигарету, яка містить 1 мг умовно-дуже біодоступного нікотину. Навіть у такій нереалістичній та гіперболізованій ситуації, лише фрагментарна частина нікотину все ж таки зможе проникнути до клітин і кровообігу крізь слизові оболонки. По факту, замість 1 мг обіцяного супер-нікотину, організм отримає, наприклад, 0.3 мг нікотину, що все ж таки зможе проявити свою фізіологічну дію. Фізіологічний параметр, який характеризує, скільки нікотину з сигарети потрапило до кровообігу, і називається біологічною доступністю нікотину.

Чи є цей параметр важливим для самих курців?

Так. Дуже. Курити сигарети, як і гуляти вздовж трас, а також дихати паленим пластиком чи відпочивати в компанії паліїв трави — отруювати свій організм форменною порцією хімікатів та продуктів згорання щоразу. Доведеться знову трохи задіяти свою фантазію та уявити дві сигарети з однаковим вмістом нікотину (1.5 мг), але різною біодоступністю (БД). Під час викурювання сигарети А до системного кровотоку потрапляє 0.3 мг нікотину (БД=20%), а при викурюванні сигарети Б – 1.2 мг (БД=80%). Для того, щоб впіймати свій «нікотиновий дзен» курцю Х необхідно отримати 1.2 мг речовини. Подальша арифметика зрозуміла: можна або викурити 4 сигарети з біодоступністю у 20% або одну сигарету з біодоступністю 80%. Чому краще обрати сигарету Б? Мова тут не про фінанси, справа набагато серйозніша.

У першу чергу, треба зазначити, що шкода від куріння полягає навіть не у самому нікотині, а у спалюванні тютюну. Дим, що утворюється під час згорання тютюну, містить величезну кількість окисників, смол та інших вельми нездорових компонентів. При інгаляції ці речовини систематично руйнують клітини легень, призводять до хронічного запалення, провокують виникнення окислювального стресу, тощо. Робимо логічний висновок: чим рідше вдихається дим, тим менша шкода наноситься організму. Сучасні «альтернативні» сигарети вирішують проблему більш комплексно: одночасно зменшують кількість шкідливих речовин диму та максимально зберігають біологічну доступність нікотину. Передбачити хоча б приблизне значення біологічної доступності нікотину та безпечність нового способу паління «на око» неможливо і просто безвідповідально. Тому, щоб не мучитись довго з питанням про те, чи безпечні інші способи куріння та наскільки їхнє значення біодоступності нікотину відрізняється від аналогічного у звичайних сигаретах, наукові співробітники компаній-виробників проводять клінічні дослідження. Проаналізуємо, що пише сучасна наукова спільнота у своїх результатах про модняві системи для нагрівання тютюну (Tobacco Heating Systems).

THS vs Звичайні сигарети. Раунд 1

Тож, у першому раунді на ринг виходять звичайні сигарети та система нагріву тютюну. За словами самих виробників, відмінність такої системи полягає у тому, що тютюн не спалюється, а нагрівається, через що у димі знаходиться менше шкідливих речовин. Задача клінічного дослідження полягає у порівнянні вживання систем нагріву тютюну з курінням звичайних сигарет на предмет ідентичності психологічного комфорту та фізіологічної концентрації нікотину.

Короткі характеристики клінічного дослідження:

Кількість учасників: 28.
Тривалість: 7 днів.
Дизайн дослідження: рандомізоване контрольоване дослідження [3], перехресне дослідження [4]; дослідження з відкритими торговими марками; проведення у закритому приміщенні; два періоди випробувань [5].

У перший день дослідження учасники тестували якраз системи нагріву нікотину [6] (той самий IQOS і таке інше), щоб ознайомитися з продуктом. У другий день учасників рандомізували, враховуючи те, що учасники з подібними характеристиками (стать та типова доза нікотину за International Organization for Standardization у вживаних учасником сигаретах), рівномірно розподілялись між групами [7]. Після цього, кожній з груп призначалася «послідовність» вживання продуктів.

Тест на однократне вживання дози нікотину

Значення максимальної концентрації у плазмі крові (8.4 нг/мл) та концентрація нікотину у плазмі крові за увесь період дослідження (17.7 нг·год/мл) при використанні умовного IQOS були трохи нижчими, ніж аналогічні показники при використанні звичайних сигарет (11.9 нг/мл та 22.8 нг·год/мл, відповідно). Проте, під час використання системи нагріву тютюну нікотин виводився більш повільно (t~1/2~=2.6 год), ніж при використанні звичайних сигарет (2.5 год). Іншими словами, при одноразовому використанні систем нагріву, нікотину потрапляє менше, але фізіологічно це компенсується тим, що у організмі нікотин залишається надовше.

Тест під час куріння за бажанням (ad libidum)

Параметр максимальної концентрації нікотину набув таких значень: 14.9 нг/мл для THS та 24.0 нг/мл для звичайних сигарет. Значення мінімальної концентрації у плазмі крові також відрізнялося: під час використання систем нагріву – 4.1 нанограм/мілілітр, у звичайних сигарет – 12.3 нг/мл. Час досягнення максимальної концентрації нікотину для систем нагріву тютюну складав 12.9 годин, а для звичайних сигарет – 10.5 годин.

Таким чином, куріння тютюну з системою THS забезпечує більш повільне накопичення нікотину у організмі. Чому дані тих, хто курив за бажанням (ad libitum), так сильно відрізняються від тих, що курили лише один раз? Тут багато причин: мала вибірка, психологічні фактори (досвідченим курцям може бути важко «переключитися» на інший спосіб паління). Важливо те, що за результатами опитування використання системи THS ad libitum мало приблизно однакове психологічне задоволення. </p>

Система нагріву тютюну vs Звичайні сигарети. Раунд 2

Інше клінічне дослідження вже не просто порівнює систему THS зі звичайними сигаретами. Тут порівнюється фармакологічний вплив двох варіантів системи нагріву тютюну (звичайної та ментолової), двох варіантів сигарет та нікотинової жувальної гумки. За тривалістю дослідження та кількістю учасників теж значно солідніше:

Кількість учасників: 65 учасників для тестування звичайної системи нагріву (rTHS) та 73 учасників для тестування ментолової системи нагріву (mTHS).
Тривалість: 4 міс. для THS з ментолом, 5 місяців для звичайної THS.
Дизайн дослідження: аналогічно попередньому клінічному дослідженню, але додатково порівнюються різні варіанти продуктів (звичайні та ментолові версії сигарет та THS).

Як і у минулому дослідженні, учасників кожної групи рандомізували за статевою приналежністю та за вмістом нікотину в “улюблених” щоденних сигаретах. Єдина відмінність полягає у тому, що ця процедура стосувалася лише 60 людей з кожної вибірки, решта з них були резервними суб’єктами. Відрізнялися і послідовності використання продуктів: система нагріву – сигарети (1), сигарети – система нагріву (2), система нагріву – жувальна гумка (3) та жувальна гумка – система нагріву (4). Послідовності 1-2 та 3-4 чергувалися перехресно[4]. Також під час проведення цього дослідження науковці звертали увагу на 2 окремі параметри куріння, а саме: тривалість (6 хвилин), кількість затяжок (14). Для жувальної гумки регламентувався час жування: 35±5 хвилин. Крім того, для усіх періодів вживання визначалися лише такі параметри як максимальна концентрація у плазмі крові(С~max~), концентрація нікотину у плазмі крові протягом дослідження(AUC), кінцевий період напіввиведення нікотину(t~1/2~), та час досягнення максимальної концентрації нікотину (t~max~).

Результати цього клінічного дослідження не суперечать тим результатам, що були описані раніше, але відмінності все ж є. THS (tobacco heating systems, нагадуємо) та сигарети (будь-які) за фізіологічним ефектом є майже однаковими. Ментолові наповнювачі для THS демонструють нижчі показники концентрації нікотину як відносно сигарет (звичайних та ментолових), так і у порівнянні відносно систем нагріву зі звичним тютюновим наповнювачем. У ментолового варіанту THS є перевага: за його використання нікотин ще довше залишається в організмі. Але рекордсменом за тривалістю перебування нікотину в організмі є нікотинова гумка. Ці дані мало змінюють загальний висновок клінічних досліджень: система THS забезпечує курця достатньою кількістю нікотину і може вважатися більш безпечною альтернативою звичайним сигаретам, оскільки на кожен ефективний нанограм нікотину у організм потрапляє у 20 разів менше продуктів згорання (600 для систем нагріву та ~4000 — під час куріння тютюну, а також ~2800 — під час куріння марихуани)[8].

Висновки

Результати клінічних досліджень демонструють, що, з точки зору отримання нікотину, використання систем нагріву тютюну практично не поступається традиційному способу куріння. У організм потрапляє менша кількість нікотину, але ця концентрація довше зберігається у тканинах тіла, спинномозковій рідині та, відповідно, довше стимулює дофамінові рецептори. Додатковим бонусом є і те, що відсутність продуктів згорання, поєднана з необхідністю викурювати меншу кількість тютюнових виробів, позитивно впливає на стан слизової оболонки. Але цю дискусію ми детальніше продовжимо вже наступного тижня.

Що ж обрати для себе? Не курити. Не гуляти по автомобільних заторах. Не жити у важкопромисловому місті та біля вугільних електростанцій. А на рахунок тютюнових та нікотинових виробів: ваш вибір — виключно ваша особиста справа. Проте, дуже радимо не забувати про безпеку свого здоров’я та менше дихати продуктами згорання з будь-яких джерел.

Розтлумачимо та запам’ятаємо:

Вторинні метаболіти – це речовини, які необов’язкові для життєдіяльності організму, але все ж синтезуються (наприклад, алкалоїди необхідні для відлякування комах).
Нікотин складає лише 1.5% ваги сигарети. Більш чисельними алкалоїдами у тютюні є норнікотин та анатабін.
Дослідження, де учасники поділені на групи (дослідні та контрольні) випадковим чином, називаються рандомізованими контрольованими дослідженнями (РКД). Вони дозволяють підтвердити або спростувати певний ефект від використання продукту.
Перехресне дослідження – дослідження, у якому учасники однієї групи можуть переходити у іншу.
Кожний період складався з двох етапів: етап повного виведення нікотину з організму (мінімум 24 години) та етап вживання продукту ad libitum. Відповідно, відбір крові для дослідження проводили після отримання однократної дози нікотину та після його отримання ad libitum.
Стандартний вміст нікотину за даними Міжнародної організації зі стандартизації: менше 0.6 мг, від 0.6 мг до 1 мг.

Список використаних джерел

Чи дохнуть коні від альтернативних джерел нікотину?